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Nature: 如何識別能促癌細胞逃避宿主免疫系統攻擊的關鍵基因
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-11-11 10:02:02  責任編輯:  瀏覽次 ]


一項刊登在國際雜志Nature上題為“Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells”的研究報告中,來自多倫多大學等機構的科學家們通過研究識別出了幾十個能促進癌細胞躲避宿主機體免疫系統的基因。研究者表示,他們已經繪制出促進癌細胞避免被宿主免疫系統殺死的基因圖譜,這一研究發現或為新型免疫療法的開發提供了新的思路。

研究者Jason Moffat教授表示,在過去的10年里,不同形式的免疫療法相繼涌現出來,其目的都是想成為有效治療癌癥的潛在療法,但現實情況是,其只能對一部分患者產生持久性的反應,而不是針對所有腫瘤類型。本文研究還揭示了研究者開發新型療法所需要考慮到的腫瘤的遺傳組成,因為癌細胞的突變會潛在地促進疾病對療法的反應惡化,而這通常稱之為癌癥耐藥性突變。

      在分子水平上理解癌癥是如何對免疫療法產生耐受性是非常重要的,這樣才能使得免疫療法被更加廣泛地應用;系統性遺傳方法的進展能幫助研究人員深入研究參與癌細胞耐藥性產生的基因和分子途徑,在免疫療法中,患者自身的殺傷性T細胞能被用來尋找并破壞癌癥,但療法的耐受性或許已經阻止了其在大部分患者中的使用,特別是實體瘤患者。這是一場免疫系統與癌癥之間的持續戰斗,免疫系統正在試圖并殺滅癌癥,而癌細胞的工作就是躲避這種殺滅作用。



腫瘤的異質性或許就使得事情變得更加復雜了,機體以及不同個體機體內部腫瘤細胞的遺傳突變或會影響其對療法的反應;而重要的是,研究人員不僅需要找到一種能在癌癥模型中調節免疫逃避的基因,還需要尋找那些能在多種模型中操控癌細胞行為的基因,這些基因后期或許就能作為最好的治療靶點。


       這項研究中,研究人員從來自乳腺癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌等6種遺傳特性不同的腫瘤模型中尋找能調節癌細胞免疫逃逸的基因,這就好比是將癌細胞置于盤中,通過對T細胞進行工程化修飾來殺滅癌細胞,隨后研究人員就能利用CRISPR基因編輯工具逐個關閉癌細胞中的每一個基因,并測定所產生的影響。研究者識別出了182個核心癌癥內在免疫逃逸基因,這些基因的剔除會使其對T細胞的攻擊變得更加敏感或耐受,在耐受性癌細胞中,所有已知的基因都會在對免疫療法停止反應的患者機體中發生突變,并會讓研究人員相信這些方法是行之有效的。


許多被發現的基因此前研究人員都認為其與免疫逃逸并無關聯;研究者Lawson表示,這真的讓人很興奮,因為這意味著我們的數據庫中又增加了非常豐富的生物信息;參與細胞自噬的基因對于癌細胞的免疫逃逸非常關鍵,這或許就提出了一種可能性,即通過靶向作用自噬基因來使得癌細胞對免疫療法變得易感。隨著研究的深入,研究者發現,成對兒剔除特定的自噬基因或會使得細胞對T細胞殺傷效應變得耐受,這就意味著,如果腫瘤已經擁有了一個自噬基因的突變體,那么將免疫療法與靶向作用另外一個自噬基因的藥物相結合或許會讓患者的病情惡化。

研究者表示,這項研究中我們發現了這種基因依賴性的完全顛倒現象,我們完全沒有預料到這一點,相關研究結果或許表明,在遺傳背景下,不管出現什么突變,或許都會在很大程度上決定引入第二次突變是否會產生某種效應,比如對療法敏感或耐受等。隨后后期研究的深入,研究人員還會不斷揭示不同類型癌細胞中突變所產生的組合性效應,這或許就能通過腫瘤的DNA來預測哪種治療方法最為有效。


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