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Cancer :癌細胞對療法產生耐受性的分子機制
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-11-13 10:27:38  責任編輯:  瀏覽次 ]



一項刊登在國際雜志Cancer Research上題為“An Integrative Gene Expression and Mathematical Flux Balance Analysis Identifies Targetable Redox Vulnerabilities in Melanoma Cells”的研究報告中,來自范德堡大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種特殊酶類,其或能在癌癥藥物療法治療時仍然保持腫瘤細胞的生長,相關研究結果或為科學家們開發新方法來阻斷癌細胞生長提供新的思路和希望。


大約在10年前,很多癌癥研究人員主要聚焦于研究癌細胞的突變以及如何關閉這些突變,而這種專注以治療的形式得到了回報,研究人員開發的新型療法能從本質上關閉大約在一半皮膚癌中發生突變并調節腫瘤細胞生長的基因的表達,然而不幸的是,這種昂貴且艱苦的療法也有其局限性,僅有一半的癌癥患者機體的腫瘤會消失1個月至1年時間,而存活下來的癌細胞則會促進癌癥患者疾病復發,這種細胞對藥物會產生一定的耐受性。



研究者Vito Quaranta說道,隨后我們開始在單一腫瘤細胞水平上來進行研究闡明為何在BRAF抑制劑治療時會有一些腫瘤被消滅,而其它腫瘤則毫發無損;研究者將對基因表達和代謝組學的研究與數據科學方法相結合識別出了除遺傳學原因外,引起某些細胞對BRAF抑制劑敏感而某些細胞則不敏感的差異來源。在解析了為何耐受性細胞會在癌癥療法中生存且會持續生長的機制后,研究人員分析了到底是哪些基準代謝特征能促進黑色素瘤細胞成為對藥物耐受性的細胞,他們所采用的方法與以遺傳學為中心的觀點不同,研究者希望能以癌癥療法作為動態學變化來進行研究,因為腫瘤經常會改變自己的表型。


研究者推測,尋找差異的邏輯位置就在于在BRAF基因被抑制期間和抑制后細胞所接受的營養物質和能量,利用代謝組學和機器學習手段來對細胞進行分類,研究人員就發現,耐藥性細胞的能量來源主要圍繞氧化還原平衡和NOX5,NOX5是一種特殊酶類,其在對療法產生耐受性的黑色素瘤中水平會升高。研究者Quaranta表示,耐藥細胞對NOX5和氧化還原平衡的依賴,就好像人們在停電時打開一臺發電機一樣,這種酶類也會產生廢物,就好像發電機排的尾氣一樣,而半胱氨酸轉運體SLC7A11所支持的增強抗氧化能力則有助于擺脫細胞,如今研究人員了解了這一機制,即該酶的弱點和一種精細化的通路平衡機制。


通過使用單一細胞的基因表達模式,研究人員就能利用機器學習技術來理解不同細胞類型的代謝如何進行布線,并能幫助預測耐藥性細胞代謝所需的特定物質是否要高于對藥物敏感的癌細胞;利用正常皮膚細胞作為基準,研究人員就能將細胞分類為耐藥性細胞和敏感性細胞,從而就能更加有針對性地對耐藥性細胞進行研究。研究者McLean說道,在過去10年里代謝組學得到了快速發展,如今將其應用到相關研究中研究人員就能獲得非常有影響力的結果。如今我們已經確定了NOX5和氧化還原平衡能作為黑色素瘤得以生存和進展的關鍵角色,這或許就能改變整個癌癥研究界對于如何治愈癌癥的思考方式。


由于NOX5并不存在于所有腫瘤中,而耐藥細胞中的氧化還原平衡框架則可能在其它癌癥類型中是已知的,而具體到黑色素瘤相關的研究,下一步研究人員將會深入研究尋找更有效的策略來追蹤NOX5,要么尋找一種方法來破壞NOX5本身,要么尋找一種方法來抑制細胞的抗氧化能力,而對于其它癌癥研究者而言,本文研究結果或能幫助他們識別能促進對其它癌癥藥物產生耐受性的癌細胞的特殊酶類,從而就能揭示出這些癌癥的弱點。另一篇發表在國際雜志Frontiers in Oncology上的研究報告中,研究人員在全球范圍內分析了耐藥性癌細胞的代謝組成特性,揭示了在藥物療法治療期間能促進癌細胞持續生存的重編程過程,同時研究人員還推測,對藥物產生耐受性的癌細胞或許會進入到一種代謝的“空轉”狀態。后期研究人員還將繼續深入研究來揭示癌細胞對癌癥藥物療法產生耐受性的其它分子機制,從而為開發有效的療法提供新的思路和研究基礎。


參考資料:

【1】B. Bishal Paudel, Joshua E. Lewis, Keisha N. Hardeman,et al. An Integrative Gene Expression and Mathematical Flux Balance Analysis Identifies Targetable Redox Vulnerabilities in Melanoma CellsCancer Research (2020). doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-3588

【2】Dongya Jia, B. Bishal Paudel, Corey E. Hayford, et al. Drug-Tolerant Idling Melanoma Cells Exhibit Theory-Predicted Metabolic Low-Low PhenotypeFrontiers in Oncology (2020). DOI:10.3389/fonc.2020.01426

【3】Research brings understanding of cellular resistance to cancer treatment, opening doors to new cures


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