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Nature:癌細胞在規避免疫系統時會爆出自身漏洞
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-12-25 09:49:47  責任編輯:  瀏覽次 ]



黑色素瘤細胞在繞過免疫系統的過程中,最終會導致關鍵營養物色氨酸的缺乏。與健康細胞不同的是,這些癌細胞可以繼續合成蛋白來生存,但這是有代價的:它們將更容易被免疫系統發現。


圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03054-1

荷蘭癌癥研究所的Reuven Agami和以色列魏茨曼科學研究所的Yardena Samuels領導的研究人員與挪威奧斯陸大學合作,于2020年12月16日在線在Nature期刊上概述了這一發現,論文標題為“Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma”。


癌細胞的行為與健康細胞不同。它們適應迅速,比健康細胞承擔更大的風險,并設法在殺死健康細胞的惡劣環境下生存下來。但這些事情是有代價的:它們會犯錯誤,并產生新的弱點。而這些弱點正是癌癥研究人員試圖發現的東西。


如果我們體內的健康細胞缺乏某種營養物,即食物中發現的氨基酸色氨酸,它們就會停止合成蛋白。沒有色氨酸,細胞就無法生存。如果細胞中的蛋白制造工廠---核糖體---偶然發現編碼色氨酸的密碼子(三個相鄰的堿基構成一個密碼子),它們就會停止讀取和合成,直到色氨酸得到補充。


但在黑色素瘤---一種侵襲性的皮膚癌---中,核糖體繼續讀取由密碼子組成的mRNA序列:每個密碼子對應一個特定的氨基酸。只是這些癌細胞跳過了與色氨酸對應的密碼子的第一個堿基。結果,閱讀框完全改變了。這就是所謂的移碼(frame shifting)。這就好比易懂的句子“if still possible” 變成了“Fst ill pos sib le”,換句話說,就是胡言亂語。


在黑色素瘤中,癌細胞繼續合成蛋白。然而,這些蛋白是由基于錯誤編碼的異常肽構建而成的。黑色素瘤細胞繼續發揮功能,但是它們付出的代價是:它們向免疫系統中的T細胞出賣了自己的存在。黑色素瘤細胞將這些異常的蛋白片段呈現在細胞外部,就像細胞在處理外來物時往往會做的那樣。


這些研究人員猜測,這為新類型的免疫療法鋪平了道路。涉及來自健康人的T細胞可以經訓練后識別這些外來的蛋白片段。具有諷刺意味的是,黑色素瘤細胞在規避免疫系統的行動中就耗盡了它們的色氨酸庫存。為了阻止T細胞在腫瘤中的致命作用,黑色素瘤細胞會產生一種酶,這種酶可以合成一種抑制T細胞殺死癌細胞的物質。在這個過程中,色氨酸被分解,從而導致這種營養物的缺乏。 試圖用一種靶向藥物來阻止這種酶,以提高基于免疫檢查點抑制的免疫療法的成功率,.意外地在臨床試驗中被證明是無效的。這種免疫療法的效果并沒有改善。


這些研究人員在研究這種臨床失敗背后的機制時,偶然發現了移碼和異常肽產生---這一發現將有望為開發新形式的免疫療法鋪平道路。



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